Section II : La stratégie mondiale
2. Contrôle : vaincre le paludisme
4. Agenda de la recherche sur le paludisme: A. Recherche et développement de nouveaux outils et d'outils plus performants
De nouveaux outils et des outils plus performants sont nécessaires pour contrôler et éliminer le paludisme. Le présent chapitre examine les interventions actuelles et futures, identifiant ce qui fonctionne bien aujourd'hui et ce dont on pourrait avoir besoin pour les phases d'intensification, de contrôle durable et d'élimination.
R&D dans la phase de contrôle
Intensifier l'action et maintenir le contrôle vise à faire baisser rapidement le fardeau de maladie par une couverture élevée, bien suivie et durable, d'interventions clés aussi bien préventives que curatives. Utilisées de manière appropriée, les interventions actuelles offrent une protection significative contre l'infection palustre ; cependant, certaines lacunes dans les interventions existantes continuent d'empêcher les progrès durant ces phases. La recherche est nécessaire dans les domaines de la lutte antivectorielle, du traitement, du diagnostic et des vaccins.
Possibilités d'amélioration de la lutte antivectorielle. Aujourd'hui, les interventions de lutte antivectorielle peuvent avoir un impact significatif sur la morbidité et la mortalité. Cependant, plusieurs possibilités d'améliorer les interventions existantes peuvent être explorées dans un cadre de la R&D.
- Coûts et problèmes liés à la pulvérisation intradomiciliaire d'insecticides à effet rémanent (PID). Alors que la PID peut être un moyen très efficace de lutte antivectorielle, elle est encombrante et fait appel à des systèmes lourds pour être réalisée correctement. L'équipement de pulvérisation, qui n'a pas changé depuis 50 ans, a besoin d'être fortement amélioré pour accroître son efficacité et donc l'impact protecteur. La « dernière étape » dans la PID, c'est-à-dire l'application de l'insecticide sur les murs, dépend complètement de la diligence de la personne, qui doit vaporiser en maintenant la pompe à la pression requise, en gardant une distance et une vitesse d'application appropriée. La difficulté du travail est accrue par le fait de devoir porter un équipement de protection (masque, combinaison, gants, etc.) mais aussi à cause de la chaleur, du salaire et d'autres facteurs. En outre, le coût qui varie de 7,50 à plus de 20 $US par foyer et par application constitue un obstacle, sans compter que plusieurs applications annuelles peuvent être nécessaires dans les zones où la transmission est élevée et constante. Des formulations de PID de plus longue durée d'action pourraient aider à surmonter cet obstacle en permettant de pulvériser moins fréquemment.
- Distribution et facilité d'utilisation des moustiquaires imprégnées d'insecticide longue durée (MILD). L'encombrement des moustiquaires rend leur distribution difficile. Même lorsque les moustiquaires sont distribuées, leur taux d'utilisation peut être faible pour plusieurs raisons : d'ordre esthétique, du fait de l'inconfort de dormir sous une moustiquaire quand il fait très chaud et que la circulation de l'air est réduite, faute de savoir comment les utiliser correctement et/ou de connaître les bénéfices associés à la réduction des piqûres de moustiques et des infections qu'ils véhiculent, absence d'un lit ou d'une structure dans le foyer permettant d'utiliser la moustiquaire. De plus, il existe un nombre limité de principes actifs adéquats suffisamment sûrs pour être utilisés dans des contextes de contact significatif avec l'homme.
- Retarder la résistance aux pesticides. La résistance aux pesticides est une menace conséquente pour les interventions actuelles. La résistance au DDT et aux pyréthrinoïdes est déjà en train d'émerger, bien que l'on n'en connaisse pas encore l'étendue dans de nombreuses parties du monde. Les données montrent que cela est encore plus dangereux aux stades plus avancés de contrôle, quand la transmission déclinante peut faciliter une émergence plus rapide. La mise en œuvre de stratégies R&D spécifiques pour découvrir de nouveaux principes actifs (détaillées ci-dessous) et développer des technologies de surveillance pourraient retarder l'émergence et l'impact potentiel de la résistance pour tous les produits et améliorer la capacité de réponse à la résistance.
- Une nouvelle chimie et de nouvelles cibles pour tuer les vecteurs. Etant donné qu'il n'y a que quatre classes de principes actifs appropriés pour la lutte antivectorielle, toute recherche comprenant le développement de nouvelles chimies, de nouvelles cibles et une plus grande gamme de principes actifs, pourrait contribuer à prévenir ou combattre les résistances. Malheureusement, la R&D de pesticides présente des difficultés importantes. En effet, le développement d'un nouveau principe actif demande un investissement de plus de 175 millions de $US sur 12 ans.[85]Entretiens avec des experts dans ce domaine ; analyse du BCG. Le marché des pesticides pour la santé publique est très limité comparé à celui des pesticides agricoles et fait donc l'objet de beaucoup moins d'attention en termes d'investissements ou de recherche. Si la santé publique a par le passé bénéficié des avancées de la recherche en matière d'agriculture, puisque tous les précédents principes actifs étaient dérivés du domaine agricole, les tendances en matière de culture, telles que les graines d'organismes génétiquement modifiés et les pesticides systémiques, limitent le développement futur de pesticides dont la santé publique pourrait tirer partie.
- Les larvicides utilisables dans des contextes divers et les produits biologiques bon marché. Les produits biologiques sont chers (2 à 3 fois plus chers que les insecticides traditionnels) et l'utilisation de larvicides n'est pas réalisable dans de nombreuses zones où le fardeau est élevé, en raison du grand nombre de gîtes larvaires. Il est nécessaire d'engager des recherches pour éventuellement développer des produits biologiques moins onéreux et mener des recherches opérationnelles pour déterminer où l'utilisation de larvicides est réalisable (ou pour quelles applications l'utilisation de larvicides est réalisable dans des régions où elle était précédemment jugée inappropriée).
- Nouveaux mécanismes pour tuer les vecteurs. Les produits de consommation tels que les insecticides en bombe, les répulsifs et les spirales anti-moustiques, sont achetés et utilisés principalement par des consommateurs privés qui souhaitent réduire le degré de nuisance. Cependant, d'après les données disponibles, ces produits ne sont pas efficaces contre le paludisme. En outre, d'autres barrières avérées aux piqûres, tels que les insectifuges spatiaux, nouvelles toxines et autres sont susceptibles d'avoir plus d'impact. Les interventions visant à modifier l'habitat, comme la pose d'écrans anti-moustiques, pourraient aussi être examinées plus en détail. Réunir la réduction de la nuisance et les propriétés antipaludiques dans des produits combinés, permettrait aux acheteurs de s'en sortir et d'augmenter l'impact sur la transmission.
- Méthodes de contrôle et mesures de protection individuelle contre les piqûres de vecteurs à l'extérieur. Les principales formes de lutte antivectorielle aujourd'hui, la PID et les MILD sont pratiquement inefficaces contre les vecteurs qui piquent à l'extérieur. Bien que d'autres matériaux imprégnés (ex. couvertures, hamacs traités avec des insecticides et moustiquaires pour hamac) soient plus prometteurs dans ce type d'environnement, il existe encore un manque d'outils pour cibler efficacement ces vecteurs.
Etat de la recherche. De nombreux chercheurs travaillent dans le but d'augmenter l'ampleur et la profondeur de la lutte antivectorielle, en particulier dans le domaine des pesticides. Par exemple, le Consortium pour le contrôle novateur des vecteurs (IVCC) rassemble des chercheurs dans le but de développer des produits plus performants pour contrôler la transmission des maladies transmises par des vecteurs.[86]Voir le site web du Consortium pour le contrôle novateur des vecteurs.
Cliquer pour obtenir la référence Parmi plusieurs produits visant à répondre aux possibilités envisagées plus haut, c.-à-d. cibler la résistance et améliorer la PID, on compte :
- Deux nouvelles formulations de MILD pour réduire la dépendance par rapport aux pyréthrinoïdes ;
- Des outils permettant de surveiller la résistance aux pesticides en Afrique, leur lancement étant prévu début 2009 ; et
- Cinq nouvelles formulations de PID longue durée, dont le lancement est prévu à court terme.
La lutte antivectorielle actuelle est détaillée dans la Figure II.11. Seuls les programmes du secteur public sont illustrés (IVCC, Fondation Bill & Melinda Gates, National Institutes of Health, etc.). Bien que certains développements privés soient en cours, ils ne sont pas illustrés pour des raisons de protection de propriété intellectuelle et de confidentialité.
Recommandations proposées. Les possibilités R&D pour améliorer la lutte antivectorielle comprennent :
- De nouvelles chimies et de nouvelles cibles pour tuer les vecteurs (y compris le développement de nouvelles classes de principes actifs pour écarter la résistance) ;
- La recherche sur des insecticides sûrs et à longue durée d'action pour la PID et les MILD ;
- Le développement de pesticides et de produits biologiques moins chers mais très efficaces ;
- Des interventions dirigées contre les vecteurs qui piquent à l'extérieur ; et
- De nouveaux mécanismes pour l'application et l'utilisation, tels que de nouveaux outils de pulvérisation et de brumisation, des produits de consommation d'une efficacité avérée et autres matériaux imprégnés (rideaux, papier peint, barrières anti-moustiques).[87]Information provenant d'une présentation de Guillet. P. à la Consultation informelle de l'OMS sur le contrôle et l'élimination du paludisme au niveau mondial en 2008 ; Lines J, Whitty CJM, Hanson, K. Prospects for Eradication and Elimination of Malaria: A Technical Briefing for DFID, décembre 2007 ; entretiens avec des experts dans ce domaine.
Figure II.11 : Lutte antivectorielle actuelle et opportunités
Note : seuls les programmes du domaine public sont illustrés (financement par IVCC, BMGF, NIH, etc.). Bien que certains développements privés soient actifs, ils ne peuvent être montrés pour des raisons de protection de PI et de confidentialité.
Source: Innovative Vector Control Consortium
Possibilité d'amélioration du traitement. Un traitement efficace constitue une part essentielle des programmes de contrôle du paludisme. Les seuls médicaments actuellement recommandés par l'OMS pour le traitement du paludisme simple à P. falciparum sont les combinaisons thérapeutiques à base d'artémisinine (ACT) c.-à-d. artéméther-luméfantrine, artésunate + amodiaquine, artésunate + méfloquine et artésunate + sulfadoxine-pyriméthamine. La chloroquine et la primaquine sont recommandées pour le paludisme simple à P. vivax
Parmi les opportunités que la R&D pourraient explorer, on compte :
- La réduction du coût des traitements. Bien que les ACT soient très efficaces contre P. falciparum, leur prix représente une barrière significative à leur adoption à plus grande échelle. Avec des coûts variant de 0,50 à plus de 5 $US selon le fabricant,[88]Board on Global Health (BGH). Saving Lives, Buying Time: Economics of Malaria Drugs in an Age of Resistance, 2004.
Cliquer pour obtenir la référence il reste encore à faire pour réduire les coûts des ACT à un niveau permettant leur achat dans le secteur public et l'accès individuel. Il est nécessaire d'avoir des principes actifs et des produits moins coûteux pour le traitement du paludisme à P. falciparum. - L'amélioration de l'adhérence. Les dosages inhabituels de certaines anciennes ACT sont mentionnés comme étant des obstacles à l'adhérence, ce qui non seulement entraîne l'échec du traitement mais pourrait potentiellement augmenter la résistance aux médicaments. Trois des ACT sont maintenant administrées en une prise par jour : l'artésunate-amodiaquine, la dihydroartémisinine-pipéraquine et la pyronaridine-artésunate.[89]Leurs noms de marque sont respectivement Coarsucam, Eurartesim et Pyramax. Un traitement en une dose unique serait encore plus avantageux et fait partie du profil du produit cible optimal pour toute nouvelle thérapie contre le paludisme à P. falciparum.
- L'amélioration de la durée de conservation des ACT. Les ACT ont une durée de conservation relativement courte (environ 2 ans), ce qui pose un problème particulièrement important dans le contexte des pays en développement. L'un des médicaments actuellement à l'étude, la pyronaridine-artésunate, tente de répondre à ce problème et devrait avoir une durée de conservation de 3 ans. D'autres combinaisons non-ACT devront être développées avec l'objectif d'atteindre une durée de conservation de 5 ans.
- Les traitements pour les jeunes enfants et les femmes enceintes. De nouvelles formulations et de nouveaux dosages pour le traitement des très jeunes enfants (moins de 12 mois) et des femmes enceintes sont nécessaires. Une meilleure compréhension de la pharmacocinétique des médicaments est un élément clé puisque le métabolisme de ces groupes de patients est très difficile à prévoir. De plus, de nouveaux médicaments sont nécessaires pour le traitement préventif intermittent des très jeunes enfants et des femmes enceintes.
Etat de la recherche. Plusieurs compagnies et organisations, dont la MMV (Medicines for Malaria Venture), investissent pour accroître l'ampleur et la profondeur du développement des médicaments dans le but de combler les lacunes. Le développement actuel de médicaments est détaillé dans la Figure II.12. Parmi les produits clés du développement, on compte cinq ACT en phase avancée de développement ; chacune utilise différents médicaments combinés afin de réduire la pression de sélection et de contribuer à minimiser le risque de développement de résistances. La tafénoquine est un autre produit en cours de développement pour la cure radicale du paludisme à P. vivax. Des produits à base d'artémisinine pour un paludisme sévère sont également en cours de développement et comprennent des suppositoires ainsi que des formulations intraveineuses. Un traitement préventif intermittent ouvre une nouvelle voie avec des combinaisons ne contenant pas d'artémisinine (azithromycine-chloroquine) ou contenant de l'artémisinine (Eurartésim : dihydroartémésinine-pipéraquine). Le développement en phase précoce concerne une grande variété de médicaments ciblant de nouveaux mécanismes, qui bien que présentant plus de risques en terme de développement, assureront une protection aussi large que possible contre l'émergence de résistances.
Figure II.12 : Développement actuel de médicaments
Source : Medicines for Malaria Venture
Défis. Le traitement efficace de toutes les populations et en particulier des très jeunes enfants et des femmes enceintes est une priorité. Etant donné la relative absence de pharmacovigilance, il est essentiel de suivre et de notifier précisément les profils d'innocuité et les évènements indésirables.
- Risque d'émergence de résistance à l'artémisinine. L'émergence potentielle de résistance à l'artémisinine est l'un des dangers majeurs pour l'efficacité du traitement. Historiquement, on a vu apparaître une résistance à tous les médicaments utilisés dans le traitement du paludisme. Des patients présentant un retard d'élimination des parasites ont déjà été détectés et ce n'est qu'une question de temps avant que des souches résistantes à l'artémisinine n'apparaissent. Afin de combattre à cette situation, un développement soutenu de nouveaux médicaments est nécessaire, comprenant entre autres des combinaisons sans artémisinine avec de nouveaux mécanismes d'action. Idéalement, un traitement radicalement différent devrait être prêt à être lancé dans la communauté tous les 5 ans. D'avantages de combinaisons à base d'artémisinine et possiblement des « combinaisons de combinaisons », bien qu'onéreuses, seront peut-être nécessaires pour ralentir l'émergence et l'accumulation de résistances.[90]Entretiens avec des experts dans ce domaine. Des médicaments individuels spécifiquement adaptés au TPI et à l'AMM (administration de masse de médicaments) devraient également diminuer la pression sur les médicaments utilisés pour la prise en charge standard des cas. Le fait de diversifier les différents outils utilisés permettra peut-être la réutilisation de médicaments précédemment perdus en raison de la résistance (p. ex. chloroquine, SP), en particulier là où l'on observe des effets synergiques sur le plan clinique (comme avec l'azithromycine et la chloroquine).
- Nouvelles interventions pour certaines populations. Un autre défi est l'impossibilité d'utiliser les ACT chez la femme enceinte au cours du premier trimestre. D'autres options utilisables à tous les stades de grossesse devraient être développés et évaluées. Ces études prendront un temps considérable pour minimiser le risque pour la mère et l'enfant à naître, mais aussi pour optimiser la dose, ce qui passe par une compréhension de la pharmacocinétique. En pédiatrie, les traitements pour les enfants de moins de 12 mois doivent être optimisés de manière à assurer un dosage correct. Les traitements doivent également prendre en compte les variations de statut nutritionnel de l'enfant. En outre, deux aspects concernant le statut immunitaire doivent être pris en compte – tout d'abord le statut immunitaire des patients peut être modifié en raison d'une co-infection (par le VIH/sida par exemple) puis par la vaccination après son lancement. Dans la mesure où l'on estime que la vaccination ne protège qu'un certain pourcentage de la population, une étude attentive du traitement des infections chez les vaccinés sera nécessaire.
- Nouvelles approches du traitement préventif intermittent. Ce travail doit se poursuivre selon deux axes. Tout d'abord les études cliniques permettront de tester l'hypothèse de traitement préventif intermittent avec les combinaisons de médicaments existants. Dans le long terme, il sera nécessaire de trouver de nouveaux médicaments ayant des demi-vies suffisamment longues pour les TPI. Etant donné la propension des médicaments à longue demi-vie à induire des résistances, le développement de nouveaux médicaments aux mécanismes inédits est une priorité.
- Interventions pour les patients souffrant de paludisme sévère. Il faut également davantage d'interventions pour les patients souffrant de paludisme sévère. Approchant la fin de son développement, l'artésunate rectal sera destiné aux patients trop malades pour prendre des médicaments par voie orale et trop éloignés des structures de santé pour recevoir une injection.[91]Gomes A. Rectal artemisinins for malaria: a review of efficacy and safety from individual patient data in clinical studies. BMC Infectious Diseases, 2008, 8:39.
Cliquer pour obtenir la référence Solution temporaire avant que les patients puissent atteindre un hôpital, il a été montré que ce médicament élimine les parasites plus rapidement que la quinine injectable. - Etudes de mise en place des nouveaux médicaments. Etant donné les défis en termes de soins médicaux dans les pays où le paludisme est endémique, il est important de mener des études sur la mise en place de nouveaux médicaments au sein systèmes de santé locaux. A cet effet, d'importantes données sur l'adhérence au traitement et la prise de médicament peuvent être rassemblées, de même que des données précises sur l'innocuité et les effets indésirables. Cf. Section II – Chapitre 4C : Recherche opérationnelle et sur la mise en œuvre.
Recommandations proposées. Les opportunités R&D pour améliorer le traitement comprennent :
- Le développement de médicaments ayant une meilleure stabilité et une durée de conservation plus longue, des formulations galéniques favorisant l'adhérence (p. ex. traitement à dose unique pour le paludisme simple) et un prix moins élevé ;
- Des interventions nouvelles et plus performantes pour les patients souffrant de paludisme sévère ;
- De nouveaux traitements préventifs et curatifs pour les populations à haut risque de contracter la maladie (p. ex. nourrissons, enfants, femmes enceintes, patients immunodéprimés) ; et
- De nouveaux médicaments prévenant l'émergence et l'impact de résistances.
Possibilités d'amélioration des diagnostics. Une meilleure prise en charge des cas repose sur un diagnostic précis, soit par microscopie, soit par un test de diagnostic rapide (TDR). Les TDR peuvent être utilisés pour des populations à risque d'infection à P. falciparum et P. vivax dans toutes les zones aujourd'hui impaludées et sont particulièrement adaptés dans les zones ayant peu ou pas d'infrastructures. Il existe aujourd'hui plus de 100 TDR de 50 fabricants différents. Cependant, il est nécessaire de régler plusieurs problèmes de performance et de qualité relatifs à certains TDR afin de tirer tous les bénéfices résultant de leur utilisation.[92]P. Ringwald. Antimalaria Medicines and Diagnostics: Strengths and Limitations. Présenté à la Consultation informelle de l'OMS sur le contrôle du paludisme et son élimination, 2008.
- Amélioration de la fiabilité des outils de diagnostic. La sensibilité et la stabilité des TDR sont souvent peu cohérentes, voire même non fiables. Il a également été montré que la microscopie de terrain est de mauvaise qualité dans de nombreuses zones endémiques. Par conséquent, de nombreuses données indiquent que les professionnels de santé n'utilisent pas les résultats de tests diagnostiques, même lorsque ces derniers sont disponibles. Il convient donc d'avoir des TDR d'une plus grande efficacité, sensibilité et stabilité afin d'augmenter la confiance prêtée au secteur des soins (à la fois par les patients et par les professionnels de santé) et d'améliorer la prise en charge des cas. Cela sera d'autant plus important au fur et à mesure que la proportion de cas de paludisme déclinera parmi l'ensemble des maladies fébriles.[93]Frost L. MTDRs: Global Scaling up and Introduction of new diagnostic method for malaria. Harvard School of Public Health.
- Assurance qualité. Les systèmes d'assurance qualité sont souvent inadéquats, voire inexistants. Les systèmes pour la microscopie et les TDR doivent être renforcés afin d'améliorer l'exactitude du diagnostic et la confiance qu'on lui prête pour la prise en charge des cas et le suivi du fardeau de maladie. Des tests de qualité spécifiquement adaptés à une utilisation par les agents de santé communautaire dans des environnements à faibles ressources sont en cours de développement. Le lancement est attendu en 2009 et la priorité sera d'assurer un déploiement rapide et l'utilisation de ces tests pour confirmer l'efficacité des lots de TDR.
- Outils diagnostiques pour l'identification des différents facteurs de risque. Enfin, certains experts recommandent le développement d'outils de diagnostic permettant d'identifier les groupes à risque (p. ex. déficit en G6PD) pour lesquels les médicaments pourraient être nocifs.
- Des TDR moins onéreux. Le coût des TDR, qui est de l'ordre de celui d'un traitement, est également cité comme étant un obstacle à leur utilisation et conduit souvent à un traitement présomptif. Des tests plus abordables mais d'une même précision seront nécessaires pour que le recours au diagnostic se répande.
Recommandations proposées. Les possibilités R&D clés pour améliorer les diagnostics sont les suivantes :
- Des TDR à bas prix, invariablement exacts à la fois pour P. falciparum et P. vivax, et
- Des systèmes d'assurance qualité pour les TDR et la microscopie.
Possibilités concernant les vaccins. Il serait utile d'avoir des vaccins antipaludiques efficaces durant la phase de contrôle durable afin de réduire la morbidité et la mortalité.[94]Lines J, Whitty CJM, Hanson, K. Prospects for Eradication and Elimination of Malaria: A Technical Briefing for DFID, décembre 2007. December 2007. Entre 2005 et 2006, plus de 230 experts représentant 100 organisations ont participé au Processus d'élaboration de la feuille de route sur la technologie des vaccination antipaludique (Malaria Vaccine Technology Roadmap Process).[95]Ces efforts ont été demandés par le Comité consultatif de l'OMS sur les vaccins antipaludiques (MALVAC), coordonné par l'Initiative de l'OMS pour la recherche sur les vaccins (IVR) et financé par la Fondation Bill & Melinda Gates, l'Initiative en faveur des vaccins antipaludiques (MVI) et le Wellcome Trust. Cette collaboration a mené à la définition de deux objectifs : d'ici 2015, développer et obtenir la licence d'une première génération de vaccin antipaludique dirigé contre P. falciparum, offrant une protection de plus de 50% et de plus d'un an contre la maladie sévère et le décès ; et d'ici 2025, développer et obtenir la licence d'un vaccin antipaludique offrant une protection efficace contre la maladie clinique, de plus de 80% et d'une durée de plus de quatre ans.
Etat de la recherche. Les nouveaux outils à la disposition de la communauté des chercheurs travaillant sur les vaccins antipaludiques, le séquençage du génome de P. falciparum, P. vivax et d'autres modèles expérimentaux pertinents de parasites animaux (p. ex. P. knowlesi et autres parasites responsables du paludisme chez le rongeur) et l'injection de ressources financières conséquentes permettent de nouvelles avancées dans le développement de vaccins antipaludiques. Les catégories de vaccins en cours de développement comprennent ceux qui préviennent, retardent ou réduisent l'infection, ceux qui bloquent la transmission et ceux qui réduisent l'anémie et autres symptômes sévères chez les personnes infectées par les parasites. Il a été montré que le candidat-vaccin le plus avancé sur le plan clinique, le RTS,S, est efficace et sûr lorsqu'il est administré à des enfants âgés de un à quatre ans, réduisant l'infection et la maladie qu'elle soit sévère ou non, pour une période de 18 mois. Plus récemment, l'innocuité de ce candidat-vaccin a été démontrée chez les nourrissons, réduisant l'infection de 65% sur une période de suivi de 3 mois et les épisodes de paludisme clinique de 35% sur une période de suivi de 6 mois après la première dose.
Il y a, à travers le monde, environ 40 candidats-vaccins ou composants de vaccin contre le paludisme à P. falciparum à l'étude[96]The Malaria Product Pipeline: Planning For the Future. The George Institute for International Health, septembre 2007.
Cliquer pour obtenir la référence et seulement quelques-uns pour P. vivax. Un seul vaccin contre P. vivax (Protéine DBP [Duffy binding protein], Région II) est en passe de faire l'objet d'essais cliniques. L'expérience dans le domaine du développement des vaccins en général montre que peut-être un sur dix d'entre eux iront jusqu'au bout du processus de développement et seront finalement utilisés. Néanmoins, jusqu'à ce jour, on ne sait pas si ce taux de succès sera également applicable aux vaccins antipaludiques. Le portefeuille global de vaccins représente un patrimoine de candidats pour le stade sanguin et de candidats plus récents pour le stade pré-érythrocytaire, et reflète l'entrée de nouvelles plates-formes (telles que les virus) dans le circuit.
Défis. Bien que des progrès considérables aient été accomplis dans le domaine du développement des vaccins antipaludiques, les développeurs devront surmonter des obstacles significatifs pour arriver à un vaccin ayant au moins 80% d'efficacité, soit l'objectif pour 2025 mentionné plus haut.[97]Entretiens avec le personnel du Center of Disease Control (CDC), du National Institute of Allergy and Infectious Disease (NAID) et des National Institutes of Health (NIH) aux Etats-Unis. Tout d'abord, aucun vaccin humain n'a encore été développé contre un parasite : tous les vaccins actuellement utilisés sont dirigés contre des virus ou des bactéries. Deuxièmement, le parasite du paludisme est extrêmement complexe, ce qui pourrait demander des approches inédites pour cibler les différents stades de son cycle de vie. Troisièmement, la capacité du pathogène à muter rapidement et échapper ainsi à l'action du système immunitaire fait de lui une cible encore plus problématique. En quatrième lieu, si quelques pathogènes réussissaient à échapper au vaccin, ils pourraient provoquer une maladie grave, notamment chez les individus non prémunis contre le paludisme.
Afin de faire face à ces défis, de nouveaux antigènes, plates-formes et adjuvants sont nécessaires[98]Entretiens avec le personnel de l'Initiative en faveur des vaccins antipaludiques (MVI) ; Malkin E, Dubovsky F, Moree M. Progress towards the development of malaria vaccines. Trends in Parasitology, 22, 2006.
Cliquer pour obtenir la référence ainsi que d'autres essais et technologies d'évaluation pour orienter les prises de décision. La Figure II.13 illustre schématiquement les quatre domaines de recherche jugés essentiels pour développer un vaccin ayant une efficacité minimum de 80% d'ici 2025.
- Antigènes. La découverte d'antigènes demeure un volet crucial de la recherche sur les vaccins antipaludiques, étant donné le nombre limité d'antigènes - que ce soit au stade sanguin ou pré-érythrocytaire - actuellement en cours de développement et la forte probabilité qu'un vaccin de nouvelle génération plus efficace nécessitera la combinaison de plusieurs composants vaccinaux et approches.
- Plates-formes. Les virus, bactéries, virosomes et nanoparticules font parties des plates-formes ou véhicules d'administration en cours d'exploration en R&D de vaccins antipaludiques. Comme avec les antigènes, les plates-formes peuvent être utilisées sous forme de combinaisons pour induire un plus grand nombre de réponses spécifiques plus puissantes et notamment accroître l'étendue, l'amplitude et la durée de l'immunité induite.
- Tests et technologies d'évaluation. Améliorer les méthodes d'essais in vivo et in vitro de candidats-vaccins est un autre besoin essentiel en R&D de vaccins antipaludiques. Les investissements pour développer et affiner les outils d'évaluation, tels que les tests in vitro et modèles vaccinaux chez l'homme et les primates non humains et le soutien de centres et de services de référence sont nécessaires pour capitaliser sur la valeur future éventuellement générée par l'évaluation comparative des candidats-vaccins. Tout succès dans ce domaine donnerait lieu à un retour conséquent dans le long terme en offrant des données fiables capables d'orienter la prise de décision en matière de développement et réduire le risque associé au développement en terme d'investissement.
Figure II.13 : Domaines de recherche sur les vaccins
Source : Initiative en faveur des vaccins antipaludiques (Malaria Vaccine Initiative - MVI)
Au fur et à mesure que les progrès scientifiques nécessaires seront accomplis, il faudra envisager des stratégies d'accès aux vaccins. Le coût et le rapport coût-efficacité seront des éléments clés pour permettre un large accès de la population au vaccin. En outre, il sera important de développer des stratégies de distribution efficaces (p. ex. un vaccin dans un Programme élargi de vaccination [PEV] existant ou des systèmes de distribution alternatifs) et de faire face d'emblée aux problèmes potentiels de chaîne du froid et de passage à plus grande échelle. En ce qui concerne le PEV, il est nécessaire de mener une recherche opérationnelle sur l'inclusion d'un vaccin antipaludique partiellement protecteur dans le programme et son impact sur la perception par les mères du PEV et des vaccins en général dès lors qu'elles sont habituées à des vaccins totalement préventifs. Cf. Section II – Chapitre 4C : Recherche opérationnelle et sur la mise en œuvre.
Recommandations proposées. Les possibilités de R&D de vaccins comprennent :
- Un vaccin « nouvelle génération » hautement efficace associant différentes approches vaccinales et dirigé contre P. falciparum ; et
- Des stratégies d'accès au vaccin prenant en compte les questions de politique et de réglementation, d'introduction et de lancement, de plaidoyer et de communication et de distribution.
R&D pour l'élimination/éradication
La plupart des experts pensent qu'avec les outils actuels, l'élimination n'est pas possible dans les zones de transmission élevée. Afin de faciliter une approche consensuelle pour discuter des outils nécessaires de manière spécifique pour l'élimination et l'éradication, la Fondation Bill & Melinda Gates a accueilli « La consultation sur la R&D pour l'éradication du paludisme » en mars 2008. La conférence a invité un groupe d'experts ad hoc représentant touts les secteurs de la lutte contre le paludisme afin de développer un cadre conceptuel pour réfléchir aux problèmes de R&D et mettre en place un processus afin d'organiser ces efforts. Le produit du processus de consultation futur sera des stratégies et des profils de produits cibles nécessaires pour atteindre l'éradication, en se concentrant sur les sept thèmes suivants : médicaments, vaccins, lutte antivectorielle, modélisation, suivi et évaluation/surveillance, stratégies d'intégration et systèmes de santé/recherche opérationnelle/diagnostics. Bien que les priorités soient encore en cours de développement, certaines des questions et hypothèses préliminaires relatives aux outils nécessaires sont énumérées ci-dessous.
Possibilités d'amélioration de la lutte antivectorielle. Parallèlement aux lacunes énumérées auparavant, il existe des opportunités pour améliorer la lutte antivectorielle.
- Mise en avant plus importante de la Gestion intégrée des vecteurs (GIV). Telle qu'elle est définie par l'OMS, la GIV est « un processus rationnel de prise de décision pour l'utilisation optimale des ressources pour la lutte antivectorielle » pour toutes les maladies transmises par des vecteurs, y compris le paludisme.[99]Déclaration de l'OMS sur la gestion intégrée des vecteurs. Genève, Organisation mondiale de la Santé, 2008.
Les attributs majeurs de la GIV comprennent l'utilisation des méthodes les plus rentables dans un environnement donné, la synergie des approches intersectorielles (p. ex. concernant la santé, l'agriculture, les transports et d'autres secteurs publics) et l'assurance de processus de prise de décision efficaces à tous les niveaux. Malheureusement, les acteurs ne sont souvent pas en mesure d'adopter une telle approche exhaustive et holistique. Cette approche limitée a alors pour résultat l'utilisation d'interventions et d'approches qui peuvent être inefficaces dans un cadre particulier de transmission.
Bien que ces concepts soient importants au cours des phases initiales de contrôle, ils s'adaptent également à la phase d'élimination. La GIV repose sur le maintien et la consolidation des acquis de santé publique obtenus lors de la phase d'intensification à travers une approche intersectorielle ; ceux-ci constituent des composantes clés des programmes d'élimination. - Gestion des gîtes larvaires et de l'environnement. Traditionnellement, la gestion de l'environnement était la clé de l'élimination, y compris aux États-Unis, et constitue la clé des programmes d'élimination dans plusieurs pays où la transmission est faible à modérée, y compris les Émirats arabes unis et à Oman. En Afrique, en revanche, l'écologie des vecteurs du paludisme et en particulier l'ubiquité des sites de reproduction, leur portée de vol relativement grande et une capacité vectorielle élevée les rend extrêmement difficiles à contrôler par une gestion des gîtes larvaires. Tandis que des projets récents dans l'agglomération de Dar es Salaam et dans les hautes terres africaines sont encourageants, davantage de recherches s'avèrent nécessaires avant que ceux-ci puissent être considérés au même niveau que les MILD et la PID.[100]Michael MacDonald, USAID, communication personnelle, 2008.
Recommandations proposées. La principale opportunité d'améliorer la lutte antivectorielle et ainsi assurer l'élimination est la suivante :
- Davantage de recherche sur les applications de l'élimination des larves et de la gestion de l'environnement dans divers cadres de transmission.
Possibilités d'amélioration du traitement. Le traitement devient un élément encore plus important lorsque des régions font des efforts en faveur de l'élimination, lorsque des zones passent d'une transmission élevée à une transmission faible et lorsque l'incidence, et donc la prémunition, diminue. Certaines des questions et des besoins fondamentaux de la recherche sur le traitement concernent les médicaments qui interrompent (et ce de façon prolongée) la transmission et ceux qui ciblent les réservoirs asymptomatiques de la maladie.
- Interventions permettant d'interrompre la transmission. En se fixant comme but l'élimination, de nouvelles stratégies pour interrompre la transmission des êtres humains aux moustiques seront essentielles. Des nouveaux médicaments ciblant les stades sexués (gamétocytes) seront particulièrement importants pour réduire la transmission dans les zones où il existe déjà une prémunition contre le parasite. Dans la mesure où ces patients seront asymptomatiques, une attention particulière doit être portée aux profils d'innocuité. À l'heure actuelle, la primaquine et la tafénoquine (en cours de développement) tuent les gamétocytes de manière plus efficace mais présentent un risque d'hémolyse[101]Destruction ou dissolution des globules rouges avec libération d'hémoglobine. qui peut être dangereux pour les populations ayant un déficit en G6PD, ce qui est souvent le cas dans les populations endémiques.[102]Lines J, Whitty CJM, Hanson, K. Prospects for Eradication and Elimination of Malaria: A Technical Briefing for DFID. Décembre 2007.
- Interventions dirigées contre P. vivax. Les médicaments ciblant de manière spécifique P. vivax doivent être envisagés, surtout en phase d'élimination. La primaquine et la tafénoquine, ainsi que la chloroquine, sont disponibles pour traiter P. vivax. Cependant, de nouveaux protocoles sont nécessaires : la primaquine est administrée en une prise par jour pendant 14 jours et la résistance à la chloroquine est fréquente. P vivax a un stade dormant sous la forme d'hypnozoïtes dans le foie et des médicaments qui tuent les hypnozoïtes seront essentiels pour prévenir les rechutes après l'infection primaire.
- Médicaments et approches ciblant les porteurs asymptomatiques. Les réservoirs asymptomatiques, autrement dit les individus qui contribuent à la transmission mais qui ne présentent pas de symptômes de paludisme, et qui ne sont donc pas traités, constituent également un problème à aborder. Le dépistage de masse et/ou l'administration de masse de médicaments (AMM) pourront être envisagés aux stades tardifs afin de minimiser ou d'éliminer l'infectiosité des réservoirs asymptomatiques.
L'AMM a été tentée par le passé avec des résultats mitigés. Dans certains cas, elle a eu de mauvais résultats à long terme et des conséquences néfastes, et pourrait potentiellement exacerber la résistance aux médicaments. Cependant, certains experts estiment que l'AMM peut être utilisée de manière efficace pour éliminer les parasites chez les porteurs asymptomatiques. Davantage de recherches sont nécessaires pour déterminer quand et où l'AMM est la plus adaptée et quels médicaments donnent les meilleurs résultats tout en minimisant la résistance. Un profil de produit cible préliminaire pour l'AMM inclut des médicaments sûrs et efficaces avec une demi-vie longue et une posologie simple ; ils doivent être différents du traitement de première ligne afin de minimiser le risque de développement de résistance.
Recommandations proposées. Les possibilités de R&D afin d'améliorer les médicaments destinés à l'élimination comprennent :
- Des interventions et approches ciblant les réservoirs asymptomatiques ;
- Des médicaments qui interrompent et maintiennent l'interruption de la transmission ;
- Des traitements qui ciblent le stade hépatique de la maladie ; et
- D'autres traitements ciblant P. vivax.
Possibilités concernant les diagnostics. De nombreuses recommandations énumérées pour le contrôle sont aussi pertinentes pour l'élimination. Par exemple, les diagnostics à faible coût et à précision élevée joueront un rôle plus important au fur et à mesure qu'une détection plus active des cas sera entreprise. L'exigence la plus pertinente pour l'élimination est l'identification et le ciblage des réservoirs asymptomatiques de la maladie. Cibler, diagnostiquer et traiter ces individus sera essentiel pour interrompre la transmission.
Recommandations proposées. Les possibilités de R&D pour l'élimination comprennent :
- Des TDR qui ciblent les réservoirs asymptomatiques de la maladie.
Possibilités concernant les vaccins. Bien des scientifiques pensent que le développement et la mise en place des vaccins efficaces contre le paludisme, en particulier contre les variétés prédominantes, P. falciparum et P. vivax, seront d'une importance capitale pour assurer l'éradication du paludisme. Avec des vaccins antipaludiques potentiellement à portée de main, il est important que la communauté internationale continue à soutenir et augmenter les investissements dans la recherche antipaludique.
- Le développement d'un vaccin contre P. vivax devient prioritaire. Des vaccins dirigés contre P. vivax pourraient se révéler nécessaires pour assurer l'élimination et l'éradication.[103]Lines J, Whitty CJM, Hanson, K. Prospects for Eradication and Elimination of Malaria: A Technical Briefing for DFID. Décembre 2007. P. vivax est génétiquement différent de P. falciparum et les données scientifiques suggèrent fortement que des vaccins ciblant spécifiquement chacune des espèces seront nécessaires. Chacune des quatre espèces de plasmodies humaines possède ses propres caractéristiques biologiques, cet élément pourrait se révéler important pour cibler leur éradication à l'aide de vaccins, médicaments et autres outils. P. vivax et P. ovale, par exemple, ont tous deux des hypnozoïtes dormants dans le foie. Il existe encore de nombreuses inconnues sur ces formes dormantes qui peuvent provoquer à distance une nouvelle infection sanguine en l'absence de ré-infection par la piqûre d'un moustique infecté. La présence de ces formes dormantes représente un défi supplémentaire qui renforce les difficultés épidémiologiques et nécessitera une investigation scientifique afin de concevoir des interventions spécifiques anti-hypnozoïtes pour cibler cette forme du parasite.
- Interruption de la transmission. De la même manière que pour les traitements, un vaccin qui pourrait interrompre et maintenir l'interruption de la transmission constituerait un outil précieux dans l'arsenal destiné à réaliser l'élimination.
Recommandations proposées. Les possibilités de R&D d'un vaccin visant l'élimination comprennent :
- Une plus grande concentration sur le développement et l'évaluation de vaccins-candidats contre P. vivax, soit seuls, soit en combinaison avec un composant vaccinal contre P. falciparum ; et
- Des vaccins qui bloquent la transmission.
Recherche sur la provision des services durant toutes les phases
Pour assurer le contrôle et l'élimination, la provision efficace des interventions est aussi importante que la découverte et le développement pour assurer l'impact potentiel maximum des interventions réalisées. Ainsi, des déploiements inefficaces ont causé des retards pouvant atteindre 3 ans pour les populations de pays en développement qui attendent des interventions. Des stratégies pour améliorer l'accès et la provision devraient être développées, y compris pour les groupes difficiles à atteindre, et incluses dans les caractéristiques du produit lorsque c'est possible. Celles-ci sont décrites plus en détail dans d'autres sections et comprennent :
- Des approches pour s'assurer d'un consensus politique et réglementaire au niveau des pays et au niveau mondial (Cf. Section IV - Chapitre 4 : Politique et réglementations et Section II – Chapitre 4B : Recherche visant à orienter les politiques) ;
- Des plans pour faciliter l'introduction rapide, le déploiement et l'intensification des interventions (Cf. Section II - Chapitre 2 : Contrôle : vaincre le paludisme et Section II – Chapitre 4C : Recherche opérationnelle et sur la mise en œuvre) ;
- Des plans de communication pour assurer une utilisation adaptée et favoriser la demande (Cf. Section IV - Chapitre 8 : Méthodologies de communication et changement de comportement) ;
- Des outils financiers pour augmenter les ressources nécessaires à la R&D (Cf. Section IV - Chapitre 3 : Mobilisation des ressources et Section IV - Chapitre 6 : Financement) ; et
- Des approches pour rendre possible une provision efficace et durable via tous les canaux adaptés (Cf. Section IV - Chapitre 7 : Gestion des achats et des stocks)
Recherche supplémentaire durant toutes les phases
Une recherche conséquente est nécessaire en amont pour rendre possible le développement des médicaments en aval et pour comprendre le mécanisme de la maladie, les cibles de la maladie, le séquençage du génome, les infections mixtes, les marqueurs biologiques, les dynamiques de la transmission, la biologie des vecteurs et l'épidémiologie de base. Une meilleure compréhension et de nouvelles découvertes de la biologie de base du parasite et de l'hôte contribueront au développement des outils et approches les plus adaptés et les plus efficaces (p. ex. des moustiques génétiquement modifiés).
Ainsi, le séquençage des génomes des plasmodies permet d'amorcer l'identification de nouvelles cibles pour les médicaments antipaludiques. Il est possible d'identifier de manière spécifique de nouvelles classes de cibles ou des membres de classes de cibles déjà connues qui sont significativement différents. De plus, le développement de formats de tests miniaturisés et le traitement d'images permettent l'étude des effets de larges collections de composés sur des stades spécifiques du cycle de vie du parasite. Plus de 5 millions de composés ont été récemment testés de cette manière, notamment en utilisant des approches de HCS (High content screening). Ces approches combinées seront utiles pour identifier de nouveaux points de départs qui serviront de base à de nouvelles thérapies nécessaires à l'élimination du paludisme.
Autres recherches et modélisation. Des combinaisons d'outils seront nécessaires dans la lutte pour contrôler et finalement éliminer le paludisme. Cependant, il existe un manque de connaissances en ce qui concerne les combinaisons d'interventions, en particulier si les bénéfices sont synergiques ou additifs. Pour cette raison, davantage de recherches devront être menées sur l'impact de l'utilisation d'un ensemble d'outils par rapport à des interventions isolées. Cf. Section II – Chapitre 4C : Recherche opérationnelle et sur la mise en œuvre.
La modélisation peut également être utilisée pour estimer l'impact potentiel des combinaisons d'outils, comme l'impact de vaccins d'efficacité différente sur la quantité et le type de traitement nécessaire. De plus, les modèles peuvent aider à déterminer les profils et les produits optimaux afin d'influencer l'ordre du jour de la R&D.
Par ailleurs, à mesure que la transmission diminue, davantage de connaissances seront nécessaires sur l'impact des médicaments dans le contexte d'une prémunition qui diminue et de l'augmentation de la maladie chez les adultes qui en découle.
Tableau II.2 : Analyse des opportunités de R&D pour le contrôle et l'élimination
| Intervention | Contrôle | Elimination |
| Lutte antivectorielle |
|
|
| Médicaments |
|
|
| Diagnostics |
|
|
| Vaccins |
|
|
